Professeur Jean Costentin

Kétamine, psilocybine, champignons hallucinogènes, MDMA/ecstasy, LSD, l’ayahuasca (de l’écorce de certaines lianes Sudaméricaines) tout comme le protoxyde d’azote, dès un stade souvent précoce de leurs expérimentations sont présentées comme des révolutions thérapeutiques dans la dépression.

On omet habituellement de rappeler les raisons ayant conduit à leur bannissement originel : leur potentiel addictif ; la perte de contrôle de son comportement, la libération d’activités délirantes et hallucinatoires qui, joint à leur effet dissociatif, précipite souvent dans les psychoses, dont la schizophrénie.

Toutes ces substances ne sont pas des drogues ; elles ne suscitent pas toutes une addiction ; n’intensifient pas toutes la transmission dopaminergique dans le noyau accumbens pour susciter une sensation de plaisir. Néanmoins leur statut illicite, calqué sur celui des drogues, vise à en éloigner le consommateur en raison de leur dangerosité avérée.

Parmi ces agents psychodysleptiques proposés pour traiter des dépressions sévères, concentrons-nous ici sur l’un des plus documentés : la kétamine et son isomère S, l’eskétamine. Ces dérivés de la phencyclidine (PCP/ « poudre d’ange ») sont anesthésiques, analgésiques, toxicomanogènes.

Leur activité psychodysleptique est sollicitée dans les « rave parties » pour des expériences erratiques, qui peuvent néanmoins instaurer une pharmacodépendance. Ils peuvent être à l’origine d’accidents cardio-vasculaires, de troubles respiratoires, d’accidents dus à des troubles de l’équilibre et à un état confusionnel.

Des expériences négatives, mémorables (« bad trip ») associent une anxiété vive, des attaques de panique, une incapacité de distinguer la réalité des hallucinations, de contrôler ses émotions, avec la peur incontrôlée de ne pas recouvrer son état antérieur.

Plus grave encore est l’émergence de troubles psychotiques aiguës qui peuvent durer plusieurs jours et même être définitifs quand ils décompensent une schizophrénie latente.

La kétamine est un antagoniste non compétitif du glutamate sur ses récepteurs du type NMDA. Comme pour surmonter cet antagonisme survient un accroissement de la libération du glutamate. Cet acide aminé, aux fonctions neuro-médiatrices, stimule des récepteurs de l’acide glutamique d’un autre type: les récepteurs AMPA.

S’enclencheraient alors différentes cascades intracellulaires impliquées dans la neuroplasticité, qui
conduiraient à un accroissement de la synaptogenèse, corrigeant la dépression liée à une raréfaction des influx s’exerçant sur les dendrites de certains neurones.

Outre cette activité antagoniste des récepteurs NMDA, la kétamine et/ou ses métabolites affectent divers autres types de récepteurs : dopaminergiques D 2, sérotonergiques 5-HT 2 et 5-HT 1B , opioïdes, cholinergiques muscariniques (M 1 , M 2 , M 3 ) ainsi que nicotiniques, récepteurs du GABA, ainsi que certains canaux sodiques et calciques ; au total un grand imbroglio mécanistique.

Alors que les effets antidépresseurs d’une dose unique, après un bref délai d’action, ne durent que quelques jours, des traitements itératifs ont montré une longue durée de l’effet à l’issue de ces traitements. On décrit de très longues rémissions possibles et même aussi des guérisons ; tout comme avec des antidépresseurs classiques. De plus il existe aussi des patients complètement résistants à ces traitements.

La fréquence des dépressions, leurs sévérités possibles, dominées par leurs risques suicidaires, justifient l’attention que l’on accorde à toutes les éventualités thérapeutiques ; les kétamines sont de celles-là.

L’eskétamine – Spravato, a obtenu l’autorisation de mise sur le marché comme anti dépresseur, en association à un inhibiteur spécifique de la recapture de la sérotonine (IRSS) ou de la Noradrénaline (IRSN), chez des patients adultes, de moins de 65 ans, pour traiter des épisodes dépressifs sévères ayant résisté à au moins deux antidépresseurs différents ou à l’électro-convulsivothérapie (aux électrochocs).

L’efficacité alléguée, magnifiée par les médias, a été soumise à une évaluation pour déterminer le service médical rendu = SMR (dans l’absolu) ainsi que l’aide au service médical rendu = ASMR (comparée aux autres traitements disponibles). Le SMR a été jugé faible/insuffisant (malgré son association à un autre antidépresseur de référence) ; l’ASMR a été jugée absente.Bref, le pschitt d’un pétard mouillé.Une forme pour instillations nasales de l’eskétamine a été développée ; elle fait florèsdans certaines soirée branchées et « rave parties ». Sa diffusion en thérapeutique a révélé
nombre d’effets secondaires, dont certains qui sont franchement adverses, conduisent à une balance bénéfices/risques éloignée de l’enthousiasme que certains s’appliquaient à diffuser (1).

Parmi les effets détectés : une dissociation (déréalisation, dépersonnalisation), des idées suicidaires, une sédation, une pharmacodépendance incitant à des mésusages et des abus, des vertiges, des nausées, des céphalées, une dépression respiratoire, des attaques de panique, des tentatives de suicide, des troubles dépressifs…

Certains espéraient qu’avec cette drogue des « raves parties », on allait enfin pouvoir adorer ce qu’on avait brulé. Les développements présents n’y concourent pas. Wokisme et cancel culture, n’épargnent pas la psychopharmacologie ; le monde de la psychiatrie compte en son sein nombre d’idéologues préparés à de tels aggiornamentos. Ils ne tarderont pas à nous en proposer d’autres, mais notre vigilance est aiguisée.

(1) Ruixe L. et coll. Pharmacovigilance of esketamine nasal spray : an analysis of the FDA adverse reporting system database. Frontiers in Pharmacology 14 juin 2024

Professeur Jean Costentin