Le cannabidiol (CBD) ; résumé de quelques connaissances

Pr. Jean Costentin – neurobiologiste, pharmacologue,

Membre de l’académie nationale de médecine.

Le THC est le principe psychotrope addictif majeur du cannabis. Malgré son statut illicite, il est consommé de façon régulière par 1.500.000 de nos concitoyens,  faisant de notre Nation sa toute première consommatrice en Europe. 

Ses méfaits multiples et souvent graves l’ont déconsidéré auprès de la majorité de nos concitoyens. Néanmoins, pour conquérir leur clientèle et rentabiliser les nombreuses serres qui devaient le produire, à des fins hâtivement qualifiées de «thérapeutiques » mais aussi scandaleusement de « récréatives », un composé voisin, le cannabidiol / CBD a été mis en exergue. Ce CBD, présent en abondance variable dans le chanvre indien selon ses cultivars, est le métabolite immédiat du cannabigérol/CBG, le précurseur immédiat du tétrahydrocannabinol/THC. Il est quantitativement le deuxième des cannabinoïdes du cannabis ; certains cultivars ont été sélectionnés pour leur production de CBD qui l’emporte sur cette du THC. 

La publicité très intense du CBD s’est d’abord appliquée à le démarquer du THC, en lui déniant tout caractère psychotrope. Néanmoins, bien vite, afin d’élargir ses indications, diverses activités de ce type lui ont été imparties.

Des études, souvent très partielles, lui décrivent des effets analgésiques (modestes), antiépileptiques (dans les syndrome de Dravet et de Lennox-Gastaut, qui sont des formes graves d’épilepsie infantile), anxiolytiques et même antipsychotiques. Avec  beaucoup plus d’enthousiasme que de preuves expérimentales lui sont décrits des effets : anti-stress, anti-insomnie, anti-dépresseur, anti-émétique, anti-inflammatoire, anti-oxydant, anti-athéroscléreux, neuroprotecteur, anti-cancéreux (sein), anti-psoriasique, une stimulation du développement osseux, une action sur les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), sur les prostatites… Cette énumération, pourtant incomplète, ne laisse d’étonner sous l’angle pharmacologique. Des laboratoires se sont jetés, à publicité déployée, dans la commercialisation d’huiles à hautes teneurs en  cannabidiol.

Le CBD étant 100 fois plus hydrophile que le THC, son accès au cerveau au travers de la barrière hémato-encéphalique est moindre, tout comme sa persistance cérébrale. 

Il agirait sur plusieurs cibles biologiques :             

– Il n’agit pas (au moins selon les modalités usuelles) sur les récepteurs aux endocannabinoïdes, du type CB₁, responsables des effets psychotropes du THC.  Malgré sa faible affinité pour ceux-ci, par un mécanisme allostérique, il pourrait exercer un antagonisme des effets du THC. L’idée a été complaisamment diffusée que le CBD potentialiserait les effets utiles du THC tandis qu’il relativiserait ses effets nuisibles (sorte de miracle de la phytothérapie).  

– les récepteurs D₂ de la dopamine (comme agoniste partiel, à l’origine d’effets antipsychotiques, à l’instar de l’aripiprazole) ; 

– certains types de récepteurs de la sérotonine (à l’origine d’effets anxiolytiques) ; 

-certains types de récepteurs du glutamate (pouvant expliquer ses effets antiépileptiques)

-un effet inhibiteur  de la dégradation d’une substance endocannabinoïde, l’anandamide – A.E.A., qui stimule les récepteurs CB1, sur lesquels agit le THC.

-Une étude montre qu’au contact de l’acidité extrême du suc gastrique (pH2), le CBD se transforme, pour partie au moins, en THC.

-il serait également un agoniste d’un récepteur canal, TRPV-1, (sur lequel agit la capsaïcine du piment), pouvant être impliqué dans une action anti-inflammatoire, et analgésique.

Les mécanismes d’action d’une substance sont fréquemment non univoques, mais quand on en propose un trop grand nombre,  c’est qu’aucun d’eux n’est réellement patent.

Le CBD est autorisé comme médicament et commercialisé sous la dénomination  d’Epidiolex^® pour le traitement de certaines formes d’épilepsies infantiles (syndrome de Dravet, syndrome de Lennox-Gastaut). La commission de transparence ne lui reconnait, en association à une benzodiazépine (le clobazam), qu’une amélioration du service médical rendu d’un niveau mineur (ASMR IV).

Une autorisation de mise sur le marché a été bien antérieurement donnée à une association de THC au CBD – le Sativex^®, pour le traitement des spasmes douloureux de la sclérose en plaques. Pourtant, 6 ans après avoir obtenu  cette autorisation, ce Sativex n’est toujours pas disponible dans les pharmacies, (mais est néanmoins accessible, avec le statut d’autorisation temporaire d’utilisation =A.T.U.). Cette réticence est due à son ASMR,  au prix élevé qu’en demande le laboratoire qui le commercialise (Almiral),  au faible taux de remboursement (15%) qui lui a été accordé en relation avec cette ASMR jugée insignifiante (niveau V). Les médias l’avaient alors présenté comme une révolution thérapeutique dans le traitement des symptômes liés à une spasticité modérée à sévère due à une sclérose en plaques, culpabilisant presque les autorités d’avoir tant différé la mise à disposition de ce médicament irremplaçable à des patients dont il allait transformer la vie  (effet d’une confusion très fréquente, dés qu’il s’agit du cannabis, entre la publicité, l’idéologie et la sciences pharmaco-thérapeutique).

Par voie orale le CBD, au contact du liquide gastrique, au pH très acide, se transforme en THC et en un autre dérivé, très proche mais un peu moins actif, le Δ₈ tétrahydrocannabinol (M. John et coll. Identification of psychoactive degradants of cannabidiol in simulated gastric and physiological fluid. Cannabis and cannabinoid Research Vol. 1, N°1.). Cette transformation, au moins partielle, explique les effets secondaires (observés lors des études cliniques, chez 45% des utilisateurs, enfants en particulier), associant somnolence et fatigue. Cette transformation constitue une des  explications à l’attrait que manifeste certain adultes pour ce « médicament ». Par contre, le  recours à d’autres voies d’administration (transcutanée, fumée, résorbée par les muqueuses nasales, oro-pharyngées) ne comporteraient pas une telle transformation chez l’Homme.

S’agissant de l’effet le mieux documenté du CBD sur des épilepsies infantiles, il faut noter qu’il ne s’exprime qu’ajouté aux autres médicaments préalablement  associés, pour traiter l’affection et non point isolément. 

Le CBD pourrait majorer l’action de ces médicaments associés par des interactions avec leur métabolisme. Une étude s’est penchée sur ce sujet. (Kocis P et Vrana K ; Delta-9-tetrahydrocannbinol and cannabidiol drug-drug interactions, 2020, Medical Cannabis and canabinoids).

Le CBD est très lié aux protéines du plasma. Entrant en compétition avec différents médicaments qui leurs sont également très liés, il les déplace, augmentant leur fraction libre, active, et partant leurs effets ; ce qui a des conséquences pour ceux  dont la marge thérapeutique est faible ; i.e. dont la dose active est proche de la dose toxique. Ainsi la  cyclosporine et le tacrolimus (immunosupresseurs) ; la phénytoïne et l’acide valproïque (antiépileptiques) ; la warfarine (anticoagulant) ; la quinidine (antiarythmique) ; la lévothyroxine (hormone thyroïdienne)…  

Le CBD  est métabolisés par des enzymes hépatiques :

-par les cytochromes P 450 (ceux des types 1A2, 2B6 qu’il inhibe et induit, ainsi que par  les cytochromes 2C8, 2C9, 2C19 qu’il induit). Ils le transforment en dérivés plus  hydrophiles, ce qui diminue son accès cérébral et facilite son élimination rénale. 

-puis par des enzymes, UDP-glucuronyl transférases, (UGT des types 1A9 et 2B7), qui associent les métabolites formés par les enzymes précédentes à l’acide glucuronique, en des conjugués plus faciles à éliminer par le rein dans les urines, ou par la bile dans les fèces. Ces UGT 1A9 et 2B7 sont impliquées dans l’élimination de l’acide valproïque (antiépileptique), du propofol (anesthésique général), de l’acide mycophénolique   (immunosuppresseur), du digabatran (anticoagulant), avec des phénomènes de compétition.

Le CBD inhibe la glycoprotéine P (GpP) impliquée dans la résorption et l’excrétion de nombreux médicaments,  il modifie ainsi leur efficacité.

Ses effets ne sont pas reliés de façon linéaire à sa concentration plasmatique,  ainsi, sur l’anxiété, ils décrivent une courbe en U inversé (effet croissant avec la concentration jusqu’à une certaine valeur puis diminuant, ensuite alors que la concentration continue d’augmenter),  ce qui complique les choix posologiques… 

La toxicité du CBD a été étudiée chez l’animal, et plus directement chez les patients traités par l’Epidiolex^®. Des troubles digestifs sont assez fréquents (nausées, vomissements, anorexie, diarrhée) avec des modifications biologiques exprimant une atteinte hépatique (augmentation des transaminases et de la gamma glutamyl transpeptidase (Huestis MA et coll. Cannabidiol adverse effects and toxicity. Curr. Neuropharmacol.  2019, 17, 974-89. 

L’appréciation des intérêts éventuels du CBD est polluée par l’intrication d’un mercantilisme exacerbé, de publicités délirantes et de recherches encore très partielles, donnant lieu à des exégèses précipitées. Son innocuité est loin d’être établie, sa commercialisation est pratiquée sans contrôle ni limites, au point qu’un journal de Pontoise faisait la publicité d’une pizzeria qui en introduisait dans ses pizzas. 

Le CBD se décline en une très grande variété de formes commerciales (huile, baumes, crèmes, gels, lotions, gélules, chocolats, cookies, bonbons, chewing-gum, suppositoires, recharges pour cigarettes électroniques, vaporisateurs thermiques…    

Une confusion déplorable est entretenue entre médicament et produit de confort,  évitant soigneusement de parler de placébo. Le CBD se trouve aussi mis au service de la banalisation du cannabis auprès d’une opinion publique largement désinformée.

 Il est urgent d’instaurer de la rigueur dans l’analyse des activités  potentiellement utilisables du CBD, en lui appliquant les bonnes pratiques qui prévalaient  pour décider d’élever une substance à la dignité d’un médicament.