Il n’est jamais interdit de réfléchir,  il est même impératif de le faire,  je l’ai fait, et voici mes conclusions. Pourquoi sont elles si rapidement prêtes?

Un colloque se tenait à Rabat sur ce thème, j’y fus invité, mais ne pouvant m’y rendre j’ai adressé aux organisateurs  le texte de ce que j’y aurais déclaré

Professeur Jean Costentin

• Docteur en médecine,
• Pharmacien,
• Docteur ès sciences,
• Professeur émérite de pharmacologie,
• Directeur de l’unité de neuropsychopharmacologie du C.N.R.S. (1984-2008) ;
• ancien membre de la  commission nationale de la pharmacopée,
• Membre titulaire de l’académie nationale de Médecine et de sa commission « addictions » ;
• Membre titulaire de l’académie nationale de pharmacie et de sa commission « agents stupéfiants et dopants » ;
• Président du centre national de prévention, d’études et de recherches sur les toxicomanies (CNPERT)

Pourquoi, en l’état présent des connaissances, le cannabis, tout comme son principal constituant psychotrope, le tétrahydrocannabinol, ne devraient prétendre, d’un point de vue pharmacologique, à la dignité de médicament

En France, une imprudente et hâtive décision ministérielle a légalisé (2014) par un arrêté, « le cannabis thérapeutique » et a autorisé, aussitôt après, la mise sur le marché (A.M.M.) d’un mélange de THC et de cannabinol (Sativex®). Cinq ans plus tard ce « médicament » n’est toujours pas disponible dans les pharmacies françaises ; la « commission de transparence » de l’agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) ayant estimé que le service médical rendu était négligeable, que son prix était prohibitif et qu’à ce titre il ne bénéficierait que d’un remboursement par la sécurité sociale de 15% du prix d’achat.

Ces dispositions ont été prises en rupture avec la plupart des principes et critères qui fondent la dignité de médicament. Elles ont été arrêtées au cœur d’une campagne d’opinion menée par plusieurs lobbies qui militent pour la dépénalisation et même la légalisation du cannabis à des fins récréatives, certains de ces lobbies proposant même la légalisation de toutes les drogues. On remarquera que tous les pays qui ont légalisé le cannabis à des fins récréatives l’ont préalablement adoubé comme médicament (sorte de chronologie obligatoire).

Nous allons évoquer les aspects pharmaco-thérapeutiques du cannabis, sous une forme condensée, énumérative, afin de présenter les principaux arguments qui s’inscrivent, en l’état des connaissances actuelles, contre l’usage du cannabis ou de son THC comme médicaments.

• Le décret ministériel, paru au J.O. de la république française, « autorise l’usage du cannabis et de ses dérivés » ; il a été rédigé par un administratif pressé, ou qui ignorait qu’une plante, le cannabis, n’a pas de dérivés. ll voulait vraisemblablement parler de constituants, tel le THC ou le cannabidiol. De plus, à ne pas nommer ces constituants cela équivalait à les valider tous ; or ils sont dans la plante au nombre de près d’une centaine…
• Depuis plus de trente ans, il n’est plus jamais fait usage en thérapeutique, de cigarettes médicamenteuses ; sachant les méfaits, pour l’appareil broncho-respiratoire, de tout ce qui se fume, tabac en tête, qui est à l’origine de 79.000 mort annuelles en France.
• Le cannabis fumé produit 6 à 8 fois plus de goudrons cancérigènes que la combustion du tabac. La combustion du cannabis (marijuana) ou de sa résine (haschisch ou shit) survient à une température de 200°C supérieure à celle du tabac, poussant plus loin, la décomposition thermique (pyrolyse) et formant davantage de goudrons.
• Cette température de combustion plus élevée, génère au moins cinq fois plus d’oxyde de carbone (CO). Ce gaz toxique se fixe à l’hémoglobine de globules rouges du sang ; ce qui diminue sa capacité de transport de l’oxygène, depuis les poumons qui le captent, jusqu’aux tissus (muscles en particulier) qui le consomment.
• La toxicité du THC, le constituant principal du cannabis, est manifeste pour le corps : Accélération du rythme cardiaque ; vasodilatation dans certains territoires ; déclenchement d’artérites des membres inférieurs, pouvant survenir chez le sujet jeune (donc beaucoup plus précoces que celles induites par le tabac) ; dans la même registre, et avec la même précocité, induction d’accidents vasculaires cérébraux. Le THC est dépresseur de l’immunité (par les récepteurs CB₂ associés  aux macrophages et à certains lymphocytes) ; ce qui diminue la résistance que l’individu peut opposer aux agresseurs microbiens.
• Le THC perturbe la croissance ; à 20 ans, la taille de ses consommateurs serait en moyenne de 10 cm et le poids de 4 kg inférieurs à ce qui est constaté chez les adolescents qui n’ont pas fumé de cannabis.
• Le THC se concentre dans les testicules, réduisant la sécrétion de l’hormone mâle, la testostérone, ce qui détermine au long cours, une baisse de la libido, un certain degré de régression des caractères sexuels masculins, ainsi qu’une diminution des spermatozoïdes dans le liquide séminale. De plus, le cannabis est incriminé dans la survenue d’une variété agressive de cancer du testicule (le germinome non séminome).
• Le cannabis fait mauvais ménage avec la grossesse ; trois femmes sur quatre qui le consomment sont incapables alors de s’en abstenir. Cela abrège la durée de la gestation et fait naitre des bébés de plus petit poids que ne le ferait la seule prématurité. Le risque de mort subite inexpliquée est plus important chez ces « bébés cannabis », leur développement psychomoteur est retardé durant toute l’enfance ; la fréquence de développement d’une hyperactivité avec déficit de l’attention est accrue, tout comme l’incidence ces toxicomanies à l’adolescence. Des études récentes de l’équipe de Hurd (U.S.A.) montrent que l’exposition au THC des individus en âge de procréer, par un mécanisme épigénétique, est à l’origine d’une sous expression des récepteurs dopaminergiques D₂ dans le noyau accumbens, ce qui sous tend, à l’adolescence, une propension redoublée à consommer des drogues.

Les méfaits du cannabis, en particulier par son THC, sont encore plus importants et graves, au niveau cérébral :

• Le THC induit une addiction (ou pharmacodépendance), qui concerne près de 20% de ceux qui l’ont expérimenté (en France on dénombre 1.400.000 usagers réguliers ; dont 650.000 usagers quotidiens et multi quotidiens).
• Le THC persiste dans le cerveau et les lipides de l’organisme durant des jours et même des semaines, ainsi ses effets sont très persistants ; c’est « une drogue très lente ».
• Il perturbe l’éveil, l’attention, la mémoire à court terme (sans laquelle ne peut se former une mémoire à long terme) ; ce qui est à l’origine de graves perturbations cognitives et éducatives.
• Il produit une ivresse, assez comparable à celle due à l’alcool, avec lequel il donne lieu à une potentialisation mutuelle ; ainsi, la rencontre du cannabis et de l’alcool multiplie par 14 le risque d’avoir un accident mortel de la route (Etude Stupéfiants et accidents mortels de la route).
• Il induit des troubles délirants et hallucinatoires, tels ceux vécus au cours de la folie (schizophrénie).
• Il est à l’origine, en aigue, de possibles crises d’angoisse, mais plus souvent d’un effet anxiolytique, qui incite l’anxieux à en user et bientôt à en abuser. Se développe alors une tolérance, qui fait réapparaître l’anxiété, mais sur un mode plus intense qu’elle n’était primitivement.
• Le THC est perçu lors des premiers usages par un sujet dépressif comme anti dépresseur, ce qui l’incite à en user, puis à en abuser, jusqu’à ce que l’effet disparaisse et fasse réapparaître une dépression intense, comportant en embuscade un risque suicidaire.
• Au rythme où les effets du THC s’atténuent le cannabinophile y ajoute d’autres drogues ; instaurant une poly toxicomanie.
• Le THC peut déclencher une psychose cannabique, qui ne régresse que sous un traitement antipsychotique ; pour ne pas réapparaître le sujet ne devra plus jamais consommer de cannabis

10-  Le THC peut décompenser une vulnérabilité à la schizophrénie, et ainsi déclencher   l’apparition de cette affection grave, dont on ne guérit jamais.

Ces méfaits principaux et souvent graves étant évoqués, considérons maintenant les effets pharmacologiques induits par le THC, que certains voudraient recruter à des fins thérapeutiques.

Les effets du THC sont multiples, en raison du grand nombre de récepteurs cérébraux sur lesquels il agit (les récepteurs CB₁ = cannabinoïdes de type 1) et de leur caractère ubiquistes (présents dans toutes les structures cérébrales) ; de là ses effets multiples, sans préjuger de leur intensité. Citons pêle-mêle : des effets sédatifs, tranquillisants, analgésiques, myorelaxants, de diminution de la pression intra-oculaire (en cas de glaucome), amnésiants, de diminution du seuil épileptogène, d’augmentation de l’appétit (orexigène) ; de diminution des vomissements (anti-émétique), d’induction de troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements…

Depuis Claude Bernard, à la suite de son maître François Magendie (i.e. depuis plus d’un siècle), la thérapeutique répugne à administrer des soupes végétales associant dans des proportions non définies des principes actifs divers et variés dont les effets peuvent s’épauler ou se contredire. Voilà déjà qui invalide cannabis en tant que tel.

La multiplicité des effets développés par le seul THC s’inscrit contre la notion de médicament. Un médicament doit développer un effet principal, majeur, éventuellement un ou deux effets latéraux que l’on peut parfois mettre à profit, mais surtout pas plus. Avec le THC on redécouvre la panacée, la thériaque ; c’est un retour de plus d’un siècle en arrière. Si on sollicite par exemple une analgésie, non seulement on n’a pas besoin, mais on va être gêné par beaucoup des autres effets servis simultanément, « en prime » ; tels une ivresse, un appétit aiguisé, un état de sédation, des troubles de la coordination motrice, une relaxation musculaire,  une incapacité de conduire un véhicule, des troubles délirants, des hallucinations, une dépendance rendant bientôt cette utilisation indispensable pour échapper au mal être de sa privation ….autant d’effets qui, bien plus que latéraux, pourront être manifestement adverses.

Les effets que l’on voudrait solliciter sont, individuellement, d’une intensité qui n’a rien d’exceptionnelle, alors que l’on dispose, pour chacun des effets que développe le THC, d’authentiques médicaments, ayant une efficacité souvent meilleure, et surtout une bonne spécificité d’action. Par exemple, pour traiter le glaucome on dispose d’au moins 6 classes de médicaments différents d’efficacité avérée. Pour agir sur les vomissements, on trouve dans la famille des sétrons, des molécules beaucoup plus actives que le THC, pour pallier une spasticité  on a le baclofène.

Ce qui qualifie avant tout un médicament, au point d’être consubstantiel à cette qualité, c’est le rapport bénéfices/risques. Quels bénéfices peut-on espérer que le patient en retirera et quels risques encourra-t-il à utiliser ce médicament. Ce rapport est spécialement mauvais pour le THC. On a fait disparaître récemment du marché une benzodiazépine myorelaxante, très efficace, pour bien moins de motifs d’incrimination.

Nous devrions considérer aussi le devenir du THC dans l’organisme, dans ses interactions avec différents médicaments et surtout au travers de son exceptionnelle persistance, avec une imprévisible durée d’action.

Tout cela étant considéré, on peut affirmer aujourd’hui que le cannabis, en tant que tel, ainsi que son constituant psychotrope essentiel, le THC, qui est le substrat de tous les appétits, ne devraient pas être acceptés en tant que médicament, dans les indications proposées ou anticipées.

Le chercheur pharmacologue soussigné, n’exclue évidemment pas que l’on puisse découvrir parmi les dizaines de cannabinoïdes que recèle le chanvre indien, un ou plusieurs d’entre eux, qui développeraient d’intéressantes propriétés pharmacologiques, sans effets adverses manifestes. Le cannabidiol (CBD), substance non psychotrope, pourrait être un candidat sérieux ; cependant, en l’absence d’informations robustes, cette assertion est actuellement tout à fait prématurée.

L’association THC-CBD (Sativex^®)

Elément extraordinaire de la phytothérapie, dans le chanvre indien le THC jouxte le CBD qui dans la plante pourrait être le précurseur de ce premier.  En sens inverse, au niveau du suc gastrique très acide, le CBD se transforme abondamment en THC. Le CBD n’affecte pas les récepteurs CB₁ sur lesquels agit le THC. On connaît mal la ou les cible(s) biologique(s) pertinente(s) du CBD, mais certains prétendent que très opportunément il accroîtrait les effets bénéfiques recherchés du THC et qu’il relativiserait voire même annulerait ses effets délétères. C’est à partir de ce postulat que THC et CBD ont été associés dans des proportions assez arbitraires dans un spray destiné à des pulvérisations buccales : le Sativex^®. Cette association a obtenu, selon une procédure accélérée, une autorisation de mise sur le marché européen (A.M.M.) suivie de sa rapide transposition française par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM), avec pour indication : traitement symptomatique d’appoint des manifestations de la spasticité, liée à une SEP, chez des patients insuffisamment soulagés par les traitements anti spastiques de référence.

Une campagne médiatique, rompant avec la sérénité de la démarche scientifique qui doit prévaloir en matière de qualification d’un médicament, a souligné l’urgence de mettre ce médicament, présenté comme irremplaçable, à la disposition des patients atteints de cette grave affection et de ces troubles invalidants,  culpabilisant presque les pouvoirs publics d’avoir tant tardé. Un addictologue, très à distance de son domaine d’expertise s’est fourvoyé, dans un grand quotidien national, à déclarer « qu’il fallait donner sa chance au cannabis thérapeutique », en rupture avec le principe qu’en médecine c’est aux patients qu’il faut donner toutes leurs chances et non pas à tel médicament.

Cette A.M.M. française date de 2014. Pourtant à ce jour, soit cinq ans plus tard, une analyse sereine, enfin scientifique et objective, fait qu’il n’est pas commercialisé en France, en dépit de sa présentation par plusieurs médias comme irremplaçable, indispensable, soulignant l’extrême urgence qu’il y avait à le mettre à la disposition des patients… ! Sa commercialisation bute sur un problème de prix ; le laboratoire espagnol Almirall le propose à près de 600 euros. Il bute aussi sur le niveau de son remboursement qui ne serait que de 15%, car la Commission de la transparence de la Haute autorité de santé (HAS) juge que ce produit n’a pas de réels avantages thérapeutiques.    « L’amélioration du service médical rendu (ASMR) » a été jugée du niveau V ; elle est donc jugée insignifiante dans le traitement des symptômes liés à une spasticité modérée à sévère due à une sclérose en plaques. D’après les données d’efficacité des études réalisées par le laboratoire sur ce médicament, dans son indication, la file active des patients susceptibles de bénéficier de ce traitement est estimée au maximum à 2.000 patients.

La pollution médiatique manifeste de la réflexion pharmacologique et thérapeutique que révèle cet exemple invite à aller plus avant dans l’analyse de l’intérêt ou de l’absence d’intérêt du THC chez le patient atteint de S.E.P. Un regard superficiel constate que l’on décrit au THC des effets immunodépresseurs qui pourraient être utiles dans une pathologie dans laquelle le patient développe des anticorps contre la gaine de myéline de ses nerfs (à l’origine de la formation des plaques de démyélinisation). Il constate aussi que le THC a des effets myorelaxants, anti spastiques, qui seraient utiles dans la survenue de tels troubles qui peuvent survenir au cours de la SEP. Il constate enfin qu’il est analgésique alors que ces spasmes sont souvent douloureux. Cette triade d’effets justifierait sans hésitation le THC dans cette indication. Pourtant il convient de souligner que sur chacun de ces paramètres (immunodépression, effet anti spastique et effet analgésique) on dispose d’agents aux effets mieux ciblés et plus efficaces que le THC. Ainsi, par exemple, comme immunodépresseurs, on peut faire appel aux corticoïdes, interférons, méthotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, glatiramère, statines, cyclines, anticorps monoclonaux…Le rapport bénéfices/risques est clairement en défaveur du THC, eu égard à la liste de ses méfaits, physiques et psychiques en particulier, qui est très longue (cf. supra) et dont certains sont graves.

On constate, pour un certain nombre de ces méfaits, leur caractère très inopportun chez les patients victimes de la SEP :

– Les troubles de l’équilibre et de la coordination des mouvements (adiadococinésie), que comporte intrinsèquement l’affection, pourront être aggravés par le THC.

– Les effets ébriants du THC seront incompatibles avec la conduite automobile, chez des patients qui, plus que d’autres, peuvent avoir besoin de ce mode de transport.

– Les effets orexigènes survenant chez des patients dont la dépense énergétique est réduite par leur handicap, conduirait à une importante prise de poids, avec ses conséquences esthétiques négatives, (aggravant celles dont peuvent être responsables les corticoïdes) altérant l’image que renvoient les miroirs, suscitant une dépression de l’humeur, avec aussi une difficulté supplémentaire à se mouvoir de façon autonome ou rendant plus difficile la tâche des assistants de vie.

– Les troubles anxieux et dépressifs que la SEP recrute fréquemment pourront être aggravés au long cours par le THC, redoublant les risques suicidaires.

– Un syndrome amotivationnel viendra se greffer sur une pathologie qui incite au renoncement devant la difficulté redoublée de beaucoup d’actions.

– Les capacités physiques les trahissant, les patients sont incités à investir davantage sur leurs activités psychiques, intellectuelles, mais le THC vient contrarier cela, en perturbant la mémoire à court terme sans laquelle ne peut se constituer une mémoire à long terme (une culture).

– Les patients atteints de SEP ont fréquemment une baisse de leur libido ; le THC utilisé au long cours ayant ce même effet, l’aggravera.

– L’incitation forte à accroître les doses de THC, en relation avec la pharmacodépendance et le développement d’une tolérance, quand l’effet du THC s’épuisera, aboutira à une incitation à y ajouter une autre puis même d’autres drogues. Les morphiniques pour calmer les douleurs seront hélas très tentants.

Effets du THC sur la douleur chronique et aiguë

Les effets du THC sur la douleur sont régulièrement invoqués afin de l’inscrire dans la famille des analgésiques si souvent sollicitée par nombre d’entre nous. Il y a lieu de distinguer la douleur aigue, contre laquelle on est assez bien armé, de la douleur chronique contre laquelle on est plus démuni. Les stimulants des récepteurs CB₁ et CB₂, pourraient agir sur la douleur.

Des revues systématiques de la littérature penchaient pour une efficacité des cannabinoïdes dans les neuropathies périphériques du SIDA, ainsi que dans les douleurs chroniques non cancéreuses. Ceci a incité une équipe à s’intéresser à leurs effets dans les douleurs post-opératoires qui résistent très majoritairement aux traitements antalgiques qu’on leur oppose. Parmi les 7 études incluant 611 patients, une seule, avec le lévonantradol, a montré une efficacité supérieure au placebo; une autre, avec la nabilone, a abouti à un effet inférieur au placebo. Aucun effet ni synergique, ni même additif à celui des opiacés n’a été trouvé. Evidemment dans 5 études les effets secondaires étaient plus fréquents (sans cependant être graves) que dans les groupes placebos. Les auteurs ont conclu que les cannabinoïdes n’ont pas plus d’effet dans la douleur aigue que l’urine de marsupial (il s’agit d’une équipe australienne).

Les résultats sont plus encourageants s’agissant des douleurs chroniques, dans des rapports récents analysant de très nombreuses études ; et une étude émanant de l’Académie des sciences des U.S.A. Ce deuxième rapport, reposant sur plus de 10.000 résumés scientifiques publiés depuis 1999, estime qu’il existe des preuves solides que le cannabis permet de soulager la douleur chronique chez l’adulte. S’agissant de l’amélioration des troubles spastiques de la sclérose en plaques, ce jugement repose sur l’appréciation des patients, recourant à des cannabinoïdes per os. Les preuves deviennent par contre limitées quand elles reposent sur l’évaluation pratiquée par les médecins.

Pour conclure, on doit s’interdire de décider pour l’avenir,  nul ne pouvant exclure qu’un  cannabinoïde, naturel ou de synthèse, démontrera une activité intéressante dans une pathologie ou  dans certains troubles contre lesquels la pharmacopée serait démunie. Mais aujourd’hui, en l’état des données et connaissances disponibles, le cannabis ou tel de ses composants ne saurait revendiquer, en leur appliquant les critères qui  prévalent pour élever une substance à la dignité de médicament, un tel statut de médicament. Il faut calmer les emballements médiatiques, s’affranchir des manipulations de l’opinion, tempérer les appétits capitalistiques à l’affut, et revenir à la sérénité qui sied aux évaluations scientifiques.

                                           Professeur Jean Costentin

• « Halte au cannabis » J. Costentin, Ed . Odile Jacob (2007)
• « Pourquoi il ne faut pas dépénaliser l’usage du cannabis » J. Costentin, Ed. Odile Jacob (2013)
• « Le désastre des toxicomanies en France » J. Costentin, Ed. Docis (2018)
• « Le cannabis- ses risques à l’adolescence » H. Chabrol, M. Choquet, J. Costentin, Ed. Ellipses (2013)
• « Dictionnaire critique du cannabis » J. Costentin, Ed. Docis  (sous presse, 2019)
• « Le cannabis-ce qu’il faut retenir et faire savoir » Ouvrage rédigé par des membres de l ‘académie de Pharmacie Ed. Lavoisier-sous presse (2019)

Des recommandations canadiennes, éditées par l’Université de l’Alberta, énoncent que les risques du cannabis médical pourraient l’emporter sur les avantages dans nombre de maladies et limitent donc leurs indications.