La dopamine dans tous ses états, un livre de Jean Costentin

Par Jean Paul Tillement 

aux éditions Docis, 2015, 179 pages

Nos collègues connaissent bien Jean-Henri Costentin, grand pourfendeur des trafiquants de drogues et de ceux qui les soutiennent, Président du Centre National de Prévention, d’Etudes et de Recherches sur les Drogues et les Toxicomanies (CNPERT) où il a succédé au regretté Roger Boulu. Professeur émérite de pharmacologie à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rouen, chercheur spécialisé en neuropsychopharmacologie, c’est au double titre de sa spécialité et de la lutte contre les addictions qu’il s’intéresse à la dopamine. Pourquoi ce neuro médiateur en particulier? C’est parce qu’il intervient de façon prépondérante dans le fonctionnement cérébral et que ses dysfonctionnements sont une cause principale de différentes pathologies neuropsychiatriques.

L’originalité et l’intérêt de cet ouvrage résident dans sa mise en relation des mécanismes physiopathologiques et des observations cliniques, expliquant les secondes par les premières, attribuant aux dérèglements dopaminergiques les principaux signes des maladies concernées. Cette juxtaposition clinico-biologique permet de mieux comprendre et de proposer des interventions pharmacologiques adaptées.

Les premiers chapitres retracent l’histoire de la dopamine. L’auteur la raconte de façon originale dans le cadre de la jeune et nouvelle discipline qu’était, il y a 60 ans, la neuropsychopharmacologie. Il évoque successivement le travail de pionnier de l’école suédoise, l’extension des connaissances par les auteurs anglo-saxons et l’apport des chercheurs français. Un véritable engouement pour l’analyse approfondie des différents effets de la dopamine et l’auteur évoque ainsi la « dopaminomania » !  Elle porte ses fruits, explique de nombreux signes pathologiques mais aussi l’efficacité de certains médicaments comme le Largactil®, antagoniste des récepteurs dopaminergiques et, à l’inverse, la L-Dopa qui palie une carence du médiateur.

L’histoire se poursuit par la mise en évidence de plusieurs récepteurs de la dopamine permettant de dissocier et de classer ses effets et, pharmacologie oblige, de tenter de les sélectionner pour créer des médicaments spécifiques de l’un ou de l’autre.

L’histoire devient alors personnelle. Le groupe de Rouen,en association avec le Professeur Jean-Charles Schwartz, propose le concept de la « tétralogie de la dopamine », soit quatre récepteurs  D1, D2, D3, D4, qui se heurte à une opinion internationale sceptique et ne sera convaincue que par le clonage de ses récepteurs dont le D3 par l’équipe française avec laquelle l’auteur collabore. Viendront ensuite la mise en évidence du cinquième sous-récepteur DN5 puis celle de deux formes du récepteur D2 (longue et courte) qui viennent confirmer la complexité et la richesse des fonctions dopaminergiques. Une aubaine pour le pharmacologue, qui évoque « le solfège dopaminergique» avec, à la clé !, la possibilité de rechercher des actions sélectives sur l’un au l’autre des récepteurs, de les stimuler (agonistes) ou de les bloquer (antagonistes), de façon partielle ou totale. En d’autres termes, lorsque la libération de dopamine est excessive (schizophrénie), on peut en réduire les effets en bloquant ses récepteurs ; Quand, au contraire, elle est défaillante (maladie de Parkinson), on peut y suppléer, soit en intensifiant cette libération (L-DOPA), soit en stimulant directement certains de ses récepteurs.

De nombreuses molécules sont ainsi devenues des médicaments psychotropes et/ou neurotropes. Plusieurs d’entre eux ont été confiés à  l‘unité  rouennaise tel le Solian®, encore aujourd’hui un médicament de référence.

On mesure l’importance du travail du groupe de l’auteur, ses 300 références originales, internationales, en témoignent. Il a su réunir autour de lui de nombreux collaborateurs qu’il cite individuellement, et il a pu bénéficier de nombreuses collaborations françaises et internationales, auxquelles il rend hommage.

Les chapitres suivants décrivent les maladies neuropsychiatriques où les fonctions dopaminergiques sont altérées, qu’il s’agisse d’une atteinte initiale ou de la conséquence d’un atteinte en amont. Les deux principales sont la maladie de Parkinson et la schizophrénie.

Ici, l’auteur procède par vignettes cliniques où il raconte par le menu l’histoire de patients qu’il a pu suivre. On assiste à l’apparition des premiers symptômes, souvent discrets, leur aggravation progressive, l’évocation du diagnostic et les traitements prescrits. Ceux-ci sont expliqués à la lumière de leurs mécanismes d’action pharmacologiques, des effets latéraux possibles et de leur efficacité immédiate et à terme.

L’excès de la transmission dopaminergique dans le striatum ventral ou noyau accumbens est la signature  neurobiologique de toutes les addictions. La dopamine est aussi le médiateur du plaisir, de la récompense. Le toxicomane abuse d’une large variété de substances (drogues) pour intensifier cette transmission. L’auteur traite des toxicomanies par deux approches distinctes, clinique et chimique. Il cite l’exemple typique d’un jeune « toxicophile » (Martin) qui l’a consulté, et des nombreux échanges et conseils qu’il a eus avec ses parents. C’est un véritable cours de pharmacologie qu’il délivre, décrivant successivement la survenue de la dépendance, la tolérance rapide à l’effet des premières doses, leur augmentation puis l’ajout d’autres substances plus actives pour terminer par l’héroïne si aucune interruption n’intervient. On voit aussi se développer une polytoxicomanie qui ajoute à la caféine, le tabac, l’alcool, le cannabis, la cocaïne, les amphétaminiques, les produits de substitution à l’héroïne pour finir par l’héroîne elle-même.

Les substances dopantes font l’objet d’un chapitre particulier, elles sont classées selon leurs mécanismes d’action dopaminergique.

La dopamine intervient par défaut dans les états dépressifs mais ce n’est que partiellement aux côtés de  la noradrénaline et de la sérotonine.

Les troubles de la libido, les modifications des comportements alimentaires  impliquent aussi un dérèglement dopaminergique.

Une participation dopaminergique  est évoquée dans l’anxiété, les tics, le syndrome des jambes sans repos.

Une vignette clinique est consacrée à l’hyperactivité avec  troubles de l’attention (TDHA). C’est l’histoire du petit dernier d’une fratrie de trois garçons, au tempérament « vrombissant », de « puce sauteuse » et souvent imprévisible. Le diagnostic du généraliste est validé par le spécialiste qui prescrit de la Ritaline®. Stupeur de la famille qui consulte Internet et découvre qu’à l’enfant trop turbulent on prescrit…un psychostimulant, qui plus est de structure amphétaminique. L’histoire se poursuit avec le constat d’une réelle efficacité du médicament et la découverte d’arguments génétiques montrant que dans cette maladie les gênes codant pour les récepteurs D2 et D4 peuvent être mutés ainsi que le transporteur neuronal de la dopamine (DAT). Quant à la Ritaline® qui comme  la dexamphétamine (Maxiton®), inhibe la recapture neuronale de la dopamine, à la différence de cette dernière, ne provoque pas de libération de la dopamine faisant qu’elle est moins toxicomanogène. L’auteur souligne ainsi que des molécules apparentées chimiquement à l’amphétamine, peuvent induire des effets très différents. Cet exemple parmi  de nombreux  autres, invite à ne pas traiter comme une entité  pharmacologique, des molécules chimiquement apparentées. Amphétamine n’est pas synonyme de poison.

.Il est souligné que les nausées et les  vomissements, l’anxiété, les douleurs des artérites bénéficient des antagonistes D2.

La physiopathologie du très grave et heureusement très rare « syndrome malin des neuroleptiques »est décrite avec référence à ses  traitements prenant appui sur la transmission  dopaminergique.

***

Ce livre présente un inventaire complet des mécanismes centraux dopaminergiques, de leurs modifications pathologiques et des moyens actuels de les corriger. Il sera utile aux acteurs des  neurosciences mais aussi aux lecteurs non spécialistes friands des progrès récents dans le domaine du fonctionnement cérébral, des maladies mentales et des possibilités actuelles de les corriger.

Au-delà de ces informations, ce livre révèle des aspects très particuliers de la démarche de l’auteur. C’est d’abord l’utilisation raisonnée des études chez l’Animal. On comprend vite qu’elles ont été le support indispensable non seulement de ses travaux mais aussi de ceux de la communauté scientifique internationale : elles ont conditionné les progrès fulgurants des neurosciences. Cet exercice doit être souligné car il n’était pas évident a priori. Trouver des équivalents expérimentaux à des maladies humaines était beaucoup plus facile dans d’autres disciplines : infectiologie, cardiologie, rhumatologie. Il n’en est pas de même lorsqu’il s’agit des fonctions cérébrales, complexes, qui culminent chez l’Homme relativement aux  autres espèces. L’auteur, spécialiste de neuropsychopharmacologie, démontre que l’on peut débrouiller le fonctionnement cérébral humain à l’aide de tests plus ou moins sophistiqués appliqués à l’Animal. C’est également la preuve qu’à l’heure actuelle l’expérimentation animale reste indispensable.

On découvre aussi dans ce livre la nécessaire collaboration avec des chimistes et singulièrement avec ceux qui, dans l’industrie pharmaceutique, cherchent de nouvelles molécules candidats médicaments. Il y a là une collaboration harmonieuse, intelligente et profitable au progrès thérapeutique. L’évocation de ces collaborations en montre l’intérêt partagé, il serait dommage que trop souvent on n’y voit que des conflits.

Pédagogue, Jean Costentin a l’habitude d’enseigner, son langage est clair, son propos émaillé d’anecdotes qui stimulent et maintiennent l’attention de ses auditeurs. Il en est de même du texte écrit, vivant, facile à lire, parfois provoquant et direct.

En conclusion, je dirai que ce livre est passionnant parce qu’écrit par un passionné. Il est agréable à lire, didactique et très instructif. Je pense que chaque lecteur y trouvera un grand intérêt.

Jean-Paul Tillement

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